國自然熱點(diǎn)追蹤——核心代謝改變?nèi)绾斡绊懰幬矧?qū)動的抗腫瘤免疫

腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化和進(jìn)展伴隨著多種代謝途徑的變化，主要體現(xiàn)在以下三個方面。首先，一些關(guān)鍵的酶編碼基因發(fā)生突變，如異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）或IDH2，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和某些類型的白血病中常見，導(dǎo)致2-羥基戊二酸（2HG）的積累，從而促進(jìn)腫瘤生長。其次，一些致癌蛋白或抑癌因子的遺傳或表觀遺傳改變也直接影響代謝途徑，例如KRAS的激活突變和腫瘤蛋白p53（TP53）的失活已證實(shí)會影響代謝。第三，癌細(xì)胞能夠根據(jù)腫瘤微環(huán)境的變化調(diào)整自身的代謝，如在缺氧條件下通過低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）重編代謝。雖然這些情景概念上有所不同，但都為癌細(xì)胞創(chuàng)造了代謝上的脆弱點(diǎn)，可作為治療的潛在靶點(diǎn)。

這篇推文我們介紹核心代謝改變?nèi)绾斡绊懽匀缓退幬矧?qū)動的抗癌免疫監(jiān)視機(jī)制，并分析針對這些代謝變化的治療策略，以增強(qiáng)抗癌免疫反應(yīng)。

葡萄糖、乳酸和三羧酸循環(huán)

圖1 葡萄糖、乳酸和三羧酸循環(huán)對抗癌免疫的影響

在Stk11缺失驅(qū)動的肺癌模型中，乳酸通過GPR81向TAM和CTL發(fā)出信號，盡管機(jī)制不同。乳酸積累導(dǎo)致免疫抑制，主要源于葡萄糖代謝失調(diào)。

三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）在細(xì)胞代謝中關(guān)鍵，提供NADH和琥珀酸等還原等價物，并調(diào)節(jié)多種代謝物和信號分子。FH缺乏導(dǎo)致延胡索酸水平增加，引起T細(xì)胞功能障礙。FH過表達(dá)增強(qiáng)CAR T細(xì)胞治療效果。FH喪失促進(jìn)線粒體DNA/RNA釋放，激活免疫途徑，但可能促進(jìn)腫瘤發(fā)展。

OXPHOS電子流動限制CTL識別黑色素瘤細(xì)胞。琥珀酸積累促進(jìn)糖酵解和免疫抑制。2-羥基戊二酸（2HG）抑制免疫細(xì)胞功能，而戊二酸增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。ACSS2阻斷導(dǎo)致乙酸積累，促進(jìn)T細(xì)胞效應(yīng)和增殖。異檸檬酸在某些細(xì)胞中具有免疫抑制效應(yīng)，但具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。

缺氧是腫瘤微環(huán)境的主要免疫抑制因素，HIF1α調(diào)控代謝轉(zhuǎn)變和免疫抑制途徑，包括乳酸分泌、VEGF-A上調(diào)、腺苷信號傳導(dǎo)等。缺氧還通過其他途徑誘導(dǎo)免疫抑制。

脂質(zhì)代謝

癌細(xì)胞的增殖顯著依賴于脂質(zhì)代謝的增強(qiáng)，不僅為脂肪酸氧化（FAO）驅(qū)動的氧化磷酸化（OXPHOS）提供額外能源，還作為細(xì)胞膜和其他脂質(zhì)合成的來源。研究表明，與癌癥相關(guān)的FAO和脂肪酸合成的改變會影響抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖2）。

圖2 脂肪酸和類花生酸代謝對抗癌免疫的影響

脂肪酸氧化（FAO）

FAO分解長鏈脂肪酸為乙酰fu酶A，驅(qū)動三羧酸循環(huán)和OXPHOS。多種癌癥如GBM中，FAO相關(guān)酶上調(diào)，增強(qiáng)放射抗性。FAO衍生的乙酰fu酶A激活抗凋亡信號，聯(lián)合放療和CPT1抑制劑、CD47阻斷劑提高GBM治療效果。乙酰fu酶A抑制自噬，影響FAO的免疫效應(yīng)。FAO相關(guān)基因影響癌細(xì)胞免疫識別和腫瘤清除。FAO脂質(zhì)動員與癌干細(xì)胞免疫逃逸相關(guān)，影響免疫治療效果。脂質(zhì)代謝改變調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)和治療效果。

癌細(xì)胞的自噬反應(yīng)和抗腫瘤免疫

自噬是依賴溶酶體的分解代謝過程，處理細(xì)胞質(zhì)中的潛在毒性和/或功能障礙成分。它在有核細(xì)胞中維持穩(wěn)態(tài)和代謝功能，支持免疫細(xì)胞分化和功能。研究表明，惡性細(xì)胞中的自噬反應(yīng)可影響靶向腫瘤的免疫反應(yīng)。一方面，免疫原性化療驅(qū)動的自噬促進(jìn)抗癌免疫；另一方面，自噬也抑制免疫反應(yīng)，如抑制干擾素反應(yīng)，降低癌細(xì)胞抗原性，降解免疫細(xì)胞產(chǎn)生的顆粒酶B。因此，惡性細(xì)胞的自噬反應(yīng)是抗癌免疫的核心調(diào)節(jié)因素。

脂質(zhì)合成

脂肪酸合酶（FASN）是脂質(zhì)生物合成的關(guān)鍵酶，其高表達(dá)與癌癥晚期及轉(zhuǎn)移相關(guān)。在卵巢癌中，高FASN與T細(xì)胞浸潤減少有關(guān)，這涉及CD36依賴的T細(xì)胞抑制、脂質(zhì)驅(qū)動的T細(xì)胞交叉呈遞缺陷和Treg功能增強(qiáng)。CD36+ CD8+ T細(xì)胞浸潤與NSCLC患者接受免疫化療后的不良預(yù)后相關(guān)。

花生四烯酸合成

FASN活性增加促進(jìn)PTGS2（COX2）相關(guān)細(xì)胞內(nèi)脂滴積累，這是合成PGE2等花生四烯酸的關(guān)鍵酶。PGE2促進(jìn)惡性細(xì)胞分裂，抑制免疫細(xì)胞功能，包括樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞。PGE2還上調(diào)髓系細(xì)胞CD73，類似缺氧的免疫抑制作用。MFSD2A作為內(nèi)源性COX2抑制劑，減少PGE2和TGFβ1生產(chǎn)，繞過PD1阻斷抗性，改善TME中CD8+ CTL反應(yīng)。這些觀察揭示了脂肪酸代謝與腫瘤免疫的復(fù)雜關(guān)系，為開發(fā)新治療策略提供見解。

其他代謝途徑

在惡性轉(zhuǎn)化過程中，其他代謝途徑的變化也會影響抗癌免疫監(jiān)視。這些途徑包括（但不限于）核苷酸和各種氨基酸的代謝（圖3）。

圖3 核苷酸和氨基酸代謝對抗癌免疫的影響。

氨酰胺代謝速率高于葡萄糖，且部分不依賴癌基因。高谷an酰胺代謝的基底細(xì)胞樣乳腺癌少發(fā)生免疫浸潤，與不良結(jié)局相關(guān)，表明有免疫抑制功能。刪除谷an酰胺酶可促進(jìn)腫瘤控制。

GLS抑制可抑制癌細(xì)胞代謝，促進(jìn)CTLs氧化磷酸化，驅(qū)動抗癌反應(yīng)。靶向谷an酰胺代謝策略潛力高。谷an酰胺代謝影響髓系細(xì)胞，GLS抑制限制MDSCs浸潤，轉(zhuǎn)變TAMs特征。SLC38A2是潛在靶點(diǎn)。癌細(xì)胞谷氨an胺攝取與CD47上調(diào)相關(guān)，抑制吞噬作用。

甲硫an酸參與甲基化反應(yīng)，再循環(huán)酶水平增加與T細(xì)胞耗竭相關(guān)。LAT4表達(dá)高，與T細(xì)胞競爭甲硫an酸，抑制T細(xì)胞功能。抑制LAT4和補(bǔ)充甲硫an酸可恢復(fù)抗癌免疫。LAT4是潛在靶點(diǎn)。

色an酸分解代謝由IDO1和TDO啟動，是免疫治療靶點(diǎn)。犬尿氨酸抑制T細(xì)胞，促進(jìn)Treg分化。賴氨酸代謝在GBM中可重編程，抑制巴豆化可增強(qiáng)干擾素信號傳導(dǎo)，恢復(fù)T細(xì)胞浸潤，抑制疾病。賴氨酸代謝可能是免疫療法靶點(diǎn)，但機(jī)制尚不清楚。

靶向腫瘤細(xì)胞代謝

針對癌細(xì)胞代謝的小分子和單克隆抗體已經(jīng)開發(fā)了幾十年，目前有多種藥物正在臨床評估。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，這些藥物中至少有一部分可以有效恢復(fù)癌癥的免疫監(jiān)視，并提高腫瘤對現(xiàn)有抗癌療法的敏感性。這些療法不僅包括免疫療法，還包括免疫原性化療和一些靶向抗癌藥物（表1）。

表1 靶向癌細(xì)胞以恢復(fù)免疫監(jiān)視的代謝抑制劑

1、葡萄糖和乳酸

在胰腺癌和肺癌模型中，Bay876抑制GLUT1增強(qiáng)PD1靶向ICI治療反應(yīng)。但GLUT3過表達(dá)代償GLUT1抑制，提示聯(lián)合抑制GLUT1和GLUT3更有效。在黑色素瘤和結(jié)直腸癌模型中，PD1阻斷與PKF-015（PFKFB3抑制劑）協(xié)同作用，可能是PFKFB3抑制增加PDL1表達(dá)。I期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示PKF-015類似物在人體中可行。但靶向葡萄糖代謝的腫瘤治療具挑戰(zhàn)性，需開發(fā)精準(zhǔn)遞送策略。抑制乳酸分泌或攝取可能更可行，但MCT1抑制劑AZD3965開發(fā)工作已停止。近期研究表明，乳酸靶向策略與免疫療法有積極相互作用。

2、谷an酰胺

GLS靶向藥物Telaglenastat與放療聯(lián)用可協(xié)同治療人頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和NSCLC異種移植瘤，但放射增敏作用是否涉及免疫激活尚不清楚。在免疫正常的黑色素瘤模型中，Telaglenastat與CTLA4和PD1阻滯劑有協(xié)同作用，表明其具有免疫刺激作用。Telaglenastat與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者安全但療效有限，降低了其開發(fā)興趣。

BCH通過LAT2抑制谷an酰胺攝取，增強(qiáng)多比柔星對骨肉瘤細(xì)胞的治療效果，可能與CD47下調(diào)和吞噬作用增加有關(guān)。V-9302通過ASCT2抑制谷an酰胺攝取，在三陰性乳腺癌中介導(dǎo)T細(xì)胞依賴的腫瘤控制，但在小鼠肺癌和結(jié)直腸癌中上調(diào)PDL1，抑制免疫反應(yīng)。V-9302對抗癌免疫影響的不同觀察結(jié)果需進(jìn)一步研究。

3、 色an酸

臨床前數(shù)據(jù)表明，在免疫正常腫瘤模型中，阻斷IDO1和/或TDO活性可增強(qiáng)免疫治療，ICIs可放大此效果。這促使開發(fā)IDO1抑制劑如epacadostat。早期非隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示epacadostat聯(lián)合PD1阻滯劑在晚期實(shí)體瘤中安全有效。但隨機(jī)三期臨床研究表明，在晚期黑色素瘤中，epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗無顯著優(yōu)勢。這可能因色an酸替代降解途徑存在，其在非腫瘤性疾病中介導(dǎo)免疫抑制。負(fù)面結(jié)果降低制藥公司興趣，但新方法如通過抑制USP14的IU1在CRC模型中恢復(fù)T細(xì)胞依賴的疾病控制。

4、 核苷酸

在多種癌癥模型中，抑制CD39、CD73和/或腺苷受體與抗癌免疫恢復(fù)和疾病控制改善相關(guān)。AB680（靶向CD73）增強(qiáng)小鼠胰腺癌對PD1抑制劑的敏感性，與Treg細(xì)胞減少有關(guān)。在乳腺癌模型中，靶向CD73的單抗提高放療聯(lián)合CTLA4阻滯劑的療效，與DC增加和活化有關(guān)。在三陰性乳腺癌、黑色素瘤和肺癌模型中，聚乙二醇化腺苷脫氨酶與PD1阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用也顯示類似效果。ADORA2A拮抗劑與多種免疫治療策略有協(xié)同作用。多個I期臨床試驗(yàn)評估了ADORA2A或ADORA2B拮抗劑，結(jié)果鼓舞人心。兩項II期研究報告了oleclumab聯(lián)合durvalumab在NSCLC患者中的前景活性。盡管CD39阻滯劑在癌癥患者中的應(yīng)用被廣泛評估，但其臨床適用性仍不確定。

5、二十烷類

PGE2抑制抗癌免疫反應(yīng)，抑制COX2、PTGER2和/或PTGER4的藥理學(xué)策略在多種臨床前腫瘤模型中改善了腫瘤控制，恢復(fù)了免疫效應(yīng)功能，并與ICI產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。LXR激動劑促進(jìn)MFSD2A表達(dá)，可能是限制COX2依賴性免疫抑制的工具，但LXR激活也抑制STING1激活下游的I型干擾素生成。傳統(tǒng)COX2抑制劑有免疫抑制作用。因此，拮抗PGE2受體的藥物可能更適合恢復(fù)抗癌免疫。例如，TPST-1495作為晚期實(shí)體瘤患者的治療方法正在研究中。關(guān)于塞來xi布聯(lián)合帕博利珠單抗治療結(jié)直腸癌或直腸癌患者的其他試驗(yàn)也在進(jìn)行中。觀察這些研究是否能證明COX2抑制和PD1阻滯劑之間的協(xié)同作用將非常有趣。

總之，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了代謝抑制劑不僅可以作為癌癥靶向藥物，還可以作為免疫刺激劑，與其他治療策略協(xié)同，從而恢復(fù)免疫監(jiān)視的潛力。

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