人類疾病模型制作原則

一、人類疾病動物模型應(yīng)具有的特點(diǎn)
    建立疾病模型的目的是為了防治人類疾病。因此，疾病模型研究結(jié)果的可靠程度取決于模型與人類疾病的相似或可比擬的程度。一個好的疾病模型應(yīng)具有以下特點(diǎn)：①能夠再現(xiàn)所要研究的人類疾病，動物疾病表現(xiàn)應(yīng)該與人類疾病相似；②動物能重復(fù)產(chǎn)生該疾病，要能在兩種動物體內(nèi)復(fù)制該??；③動物背景資料完整，實(shí)驗(yàn)動物合格，生命周期要滿足實(shí)驗(yàn)需要；④動物要價廉、來源充足、便于運(yùn)送；⑤盡可能選用小動物。
    如果復(fù)制出現(xiàn)率不高，則人類疾病動物模型價值不高；若一種方法可復(fù)制多種模型，無專一性，也會降低該模型價值。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，沒有任何一種動物模型能全部復(fù)制出人類疾病所有表現(xiàn)，動物畢竟不是人體。模型實(shí)驗(yàn)只是一種外延法的間接研究，只可能在局部或幾個方面與人類疾病相似。因此，模型實(shí)驗(yàn)結(jié)論的正確性是相對的，還必須在人體上得到驗(yàn)證。復(fù)制過程中一旦出現(xiàn)與人類疾病不同的情況，必須分析其差異的性質(zhì)和程度，找出相平行的共同點(diǎn)，正確評估其價值。因此，成功的動物疾病模型常常依賴于開始時周密的設(shè)計。
    二、人類疾病動物模型制作原則
    生物醫(yī)學(xué)科研專業(yè)設(shè)計中常要考慮如何建立動物模型的問題，因?yàn)楹芏嚓U明疾病及療效機(jī)制的實(shí)驗(yàn)不可能或不應(yīng)該在患者身上進(jìn)行。常要依賴于復(fù)制動物模型，但一定要進(jìn)行周密設(shè)計，設(shè)計時要遵循下列一些原則：
    (一)相似性
    在動物身上復(fù)制人類疾病模型，目的在于從中找出可以推演應(yīng)用于患者的有關(guān)規(guī)律。外推法(extrapolation)要冒風(fēng)險，因?yàn)閯游锱c人到底不是一種生物。如，在動物身上無效的藥物不等于臨床無效，反之亦然。因此，設(shè)計動物疾病模型的一個重要原則是，所復(fù)制的模型應(yīng)盡可能近似于人類疾病的情況。能夠找到與人類疾病相同的動物自發(fā)性疾病當(dāng)然好。如，日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的大鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類原發(fā)性高血壓的理想模型；豬自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化是研究人類冠心病的理想模型；自發(fā)性狗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與人類幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎十分相似，也是一種理想模型。
    與人類*相同的動物自發(fā)性疾病模型畢竟*，往往需要人工加以復(fù)制。為了盡量做到與人類疾病相似，首先要注意動物的選擇。如，家兔適宜做高脂血癥的模型，因其血漿甘油三酯、膽固醇以及游離脂肪酸水平與人十分相似，低密度和極低密度脂蛋白的構(gòu)成也與人相似。其次，為了盡可能做到模型與人類相似，還要在實(shí)踐中對模型制作的方法不斷加以改進(jìn)。如，結(jié)扎家兔闌尾血管，固然可能使闌尾壞死穿孔并導(dǎo)致腹膜炎，但這與人類急性梗阻性闌尾炎合并穿孔和腹膜炎不一樣，如果給兔結(jié)扎闌尾基部而保留原來的血液供應(yīng)，由此而引起的闌尾穿孔及腹膜炎就與人的情況相似，因而是一種比較理想的方法。
    如果動物模型與臨床情況不相似，在動物身上有效的治療方案就不一定能用于臨床，反之亦然。如，動物內(nèi)毒素性休克(endotoxin shock，單純給動物靜脈輸入細(xì)菌及其毒素所致的休克)與臨床感染性(膿毒性)休克(septic shock)就不*一樣，因此對動物內(nèi)毒素性休克有效的療法長期以來不能被臨床醫(yī)生所采用?，F(xiàn)在有人改為結(jié)扎了膽囊動脈和膽管的動物膽囊中注入細(xì)菌，復(fù)制人類感染性休克的模型，認(rèn)為這樣動物既有感染又有內(nèi)毒素中毒，就與臨床感染性休克相似。
    為了判定所復(fù)制的模型是否與人相似，需要進(jìn)行一系列的檢查。如，有人檢查了動脈壓、脈率、靜脈壓、呼吸頻率、動脈血pH、動脈血氧分壓和二氧化碳分壓、靜脈血乳酸鹽濃度以及血容量等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)一次定量放血法造成的休克模型與臨床出血性休克十分相似。因此，認(rèn)為此法復(fù)制的出血性休克模型是一種較理想的模型。同理，按中醫(yī)理論用大黃喂小鼠使其出現(xiàn)類似人的“脾虛癥”，如果又按中醫(yī)理論用四君子湯把它治好，那么就有理由把它看成人類“脾虛癥”的動物模型。
    (二)重復(fù)性
    理想的動物模型應(yīng)該是可重復(fù)的，甚至是可以標(biāo)準(zhǔn)化的。如，用一次定量放血法可造成出血性休克，死亡，這就符合可重復(fù)性和達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合適，因?yàn)樗墓跔顒用}循環(huán)與人相似，而且在實(shí)驗(yàn)動物中它適宜做暴露心臟的剖胸手術(shù)，但狗結(jié)扎冠狀動脈的后果差異太大，不同狗同一動脈同一部位的結(jié)扎，其后果很不一致，無法預(yù)測，無法標(biāo)準(zhǔn)化。相反，大小鼠、地鼠和豚鼠結(jié)扎冠脈的后果就比較穩(wěn)定一致，可以預(yù)測，因而可以標(biāo)準(zhǔn)化。
    為了增強(qiáng)動物模型復(fù)制時的重復(fù)性，必須在以下方面保持一致：動物品種、品系、年齡、性別、體重、健康情況、飼養(yǎng)管理；實(shí)驗(yàn)及環(huán)境條件，季節(jié)、晝夜節(jié)律、應(yīng)激、室溫、濕度、氣壓；實(shí)驗(yàn)方法步驟；藥品生產(chǎn)廠家、批號、純度規(guī)格；給藥劑型、劑量、途徑、方法；麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等用藥情況；儀器型號、靈敏度、精確度；實(shí)驗(yàn)者操作技術(shù)熟練程度等，因?yàn)橐恢滦允侵噩F(xiàn)性的可靠保證。
    (三)可靠性
    復(fù)制的動物模型應(yīng)該力求可靠地反映人類疾病，即可特異地、可靠地反映某種疾病或某種功能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，經(jīng)化驗(yàn)或X線照片、心電圖、病理切片等證實(shí)。若易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應(yīng)病變的動物，就不應(yīng)加以選用，易產(chǎn)生與復(fù)制疾病相混淆的疾病者也不宜選用。如，鉛中毒可用大鼠做模型，但有缺點(diǎn)，因?yàn)樗旧砣菀谆紕游锏胤叫苑窝准斑M(jìn)行性腎病，后者容易與鉛中毒所致的腎病相混淆，不易確定該腎病是鉛中毒所致還是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比較容易確定，因?yàn)橐话阒挥秀U中毒才會使它出現(xiàn)相應(yīng)的腎病變。
    (四)適用性和可控性
    供醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究用的動物模型，在復(fù)制時，應(yīng)盡量考慮到今后臨床應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，以利于研究的開展。如，雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能終止人的妊娠。因此，選用雌激素復(fù)制大鼠和小鼠終止早期妊娠的模型是不適用的，因?yàn)樵诖笫蠛托∈蠛Y選帶有雌激素活性的藥物時，常常會發(fā)現(xiàn)這些藥物能終止妊娠，但一旦用于人則并不成功。所以，如果知道一個化合物具有雌激素活性，用這個化合物在大鼠或小鼠身上觀察終止妊娠的作用是沒有意義的。又如選用大小鼠作實(shí)驗(yàn)性腹膜炎就不適用，因?yàn)樗鼈儗Ω锾m陰性細(xì)菌具有較高的抵抗力，不容易造成腹膜炎。有的動物對某致病因子特別敏感，極易死亡，也不適用。如，狗腹腔注射糞便濾液引起腹膜炎很快死亡(80％，24小時內(nèi)死亡)，來不及做實(shí)驗(yàn)治療觀察，而且糞便劑量及細(xì)菌菌株不好控制。因此不能準(zhǔn)確重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
    (五)易行性和經(jīng)濟(jì)性
    在復(fù)制動物模型時，所采用的方法應(yīng)盡量做到容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)條件原則。靈長類動物與人近似，復(fù)制的疾病模型相似性好，但稀少昂貴，即使獼猴也*，更不用說猩猩、長臂猿。很多小動物(如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等)也可以復(fù)制出十分近似的人類疾病模型，它們?nèi)菀鬃龅竭z傳背景明確，體內(nèi)微生物可加控制、模型性顯著且穩(wěn)定，年齡、性別、體重等可任意選擇，而且價廉易得、便于飼養(yǎng)管理，因此可盡量采用。除非不得已或一些特殊疾病(如痢疾、脊髓灰白質(zhì)炎等)研究需要外，盡量不用靈長類動物。除了在動物選擇上要考慮易行性和經(jīng)濟(jì)性原則外，而且在模型復(fù)制的方法上、指標(biāo)的觀察上也都要注意這一原則。